國家藥典委發(fā)布《原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》等29份國家藥品標(biāo)準(zhǔn)草案公示

9001 原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則

穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥物或制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。
穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)用 1 批原料藥物或 1 批制劑進(jìn)行；如果試驗(yàn)結(jié)果不明確，則應(yīng)加試 2 個(gè)批次樣品。生物制品應(yīng)直接使用 3 個(gè)批次。加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)要求用 3 批供試品進(jìn)行。（2）原料藥物供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的。供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求的批量，原料藥物合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗(yàn)的規(guī)模，至少是中試規(guī)模批次。
片劑至少應(yīng)通常為100 000片，膠囊劑至少應(yīng)為100 000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少通常應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的 10 倍。
特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定。（3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。（43）加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致。（54)研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。（65）若由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對最初通過生產(chǎn)驗(yàn)證的 3 批規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期穩(wěn)定性試驗(yàn)。（6）對包裝在有通透性容器內(nèi)的藥物制劑應(yīng)當(dāng)考慮藥物的濕敏感性或可能的溶劑損失
（7）制劑質(zhì)量的“顯著變化”通常定義為：①含量與初始值相差5%；或采用生物或免疫法測定時(shí)效價(jià)不符合規(guī)定。；②任何降解產(chǎn)物超過標(biāo)準(zhǔn)限度要求。；③外觀、物理常數(shù)、功能試驗(yàn)（如顏色、相分離、再分散性、粘結(jié)、硬度、每撳劑量等）等不符合標(biāo)準(zhǔn)要求。然而，一些物理性能（如：栓劑的變軟、霜?jiǎng)┑娜刍龋┑淖兓赡軙?huì)在加速試驗(yàn)條件下出現(xiàn)；④對于某些劑型，
pH 值不符合規(guī)定；。⑤12 個(gè)制劑單位的溶出度不符合標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定。
本指導(dǎo)原則分兩部分，第一部分為原料藥物，第二部分為藥物制劑。
一、原料藥物
原料藥物要進(jìn)行以下試驗(yàn)。
(一）影響因素試驗(yàn)
此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用1批原料藥物進(jìn)行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥物攤成≤10mm厚的薄層，分散放置，厚度不超過 3mm(疏松原料藥厚度可略高些)進(jìn)行以下試驗(yàn)。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)考慮其潛在的危害性，必要時(shí)應(yīng)對降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。
(1)高溫試驗(yàn)供試品開口置適宜的潔凈容器恒溫設(shè)備中，高溫試驗(yàn)一般高于加速試驗(yàn)溫度 10℃以上，考察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)基于原料藥本身的穩(wěn)定性及影響因素試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性的變化趨勢設(shè)置。通?？稍O(shè)定為 0 天、5天、10 天、30天等。60℃溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。若供試品含量有明顯變化低于規(guī)定限度，則在 40℃條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60℃：無明顯變化，不再進(jìn)行40℃試驗(yàn)。
(2)高濕試驗(yàn)供試品開口置恒濕密閉容器中，在 25℃分別于相對濕度90%±5%條件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測，同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重 5% 以上，則在相對濕度 75%±5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5% 以下，其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求,可以選擇 NaCl 飽和溶液（相對濕度 75%±1%,15.5?60℃)，KNO3 飽和溶液(相對濕度 92.5%,25℃) 。
(3)強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，光源可選擇任何輸出相似于 D65/ID65 發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，或同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下，并于照度為 4500Lx± 500Lx 的條件下放置 10 天，光源總照度應(yīng)不低于 1.2·10⁶ Lx·hr，近紫外燈能量不低于200w·hr/m²，并于第5 天和第 10 天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。
關(guān)于光照裝置，建議采用定型設(shè)備“可調(diào)光照箱”，也可用光櫥，在箱中安裝日光燈數(shù)相應(yīng)光源使達(dá)到規(guī)定照度。箱中供試品臺高度可以調(diào)節(jié)，箱上方安裝抽風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量，箱上配有照度計(jì)，可隨時(shí)監(jiān)測箱內(nèi)照度，光照箱應(yīng)不受自然光的干擾，并保持照度恒定，同時(shí)防止塵埃進(jìn)入光照箱內(nèi)。
此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)可設(shè)計(jì)試驗(yàn)：原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，或在較寬 pH 值范圍探討 pH 值與氧及其他條件應(yīng)考察對藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。創(chuàng)新藥物應(yīng)對分解產(chǎn)物的性質(zhì)進(jìn)行必要的分析。冷凍保存的原料藥物，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。在加速或長期放置條件下已證明某些降解產(chǎn)物并不形成，則可不必再做專門檢查。
(二)加速試驗(yàn)
此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求 3 批，按市售包裝，在溫度 40℃±2℃、相對濕度 75%±5%的條件下放置 6 個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對濕度±5% ，并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。檢測至少包括初始和末次的 3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6月）。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。如在25℃±2℃、相對濕度 60%±5%條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn)6 個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為 30℃±2℃、相對濕度 60%±5%，建議的考察時(shí)間為 12 個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測至少包括初始和末次的 4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12 月）。
在上述條件下，如 6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度30℃± 2℃、相對濕度65%±5%的情況下（可用Na2CrO4飽和溶液，30℃，相對濕度 64.8%）進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間至少12個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測至少包含初始和末次的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。
加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(20?60℃)。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。
對溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中（4?8℃)（2?8℃)保存，此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度 25℃±2℃、相對濕度 60%±5%10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為 6 個(gè)月。
對擬冷凍貯藏的藥物，應(yīng)對一批樣品在溫度（如：5℃±3℃或25℃±2℃）下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對藥物的影響。
(三）長期試驗(yàn)
長期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。供試品 3 批，市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對濕度 60%±5%10%的條件下放置12個(gè)月，或在溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%的條件下放置12 個(gè)月，這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每 3 個(gè)月取樣一次，分別于 0 個(gè)月、3 個(gè)月、6個(gè)月、9 個(gè)月、12 個(gè)月取樣按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。12 個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，根據(jù)產(chǎn)品特性，分別于 18 個(gè)月、24 個(gè)月、36 個(gè)月等，取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與 0 個(gè)月比較，以確定藥物的有效期。由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按 95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如 3 批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期，若差別較大，則取其最短的為有效期。如果數(shù)據(jù)表明，測定結(jié)果變化很小，說明藥物是很穩(wěn)定的，則不作統(tǒng)計(jì)分析。
對溫度特別敏感的藥物，長期試驗(yàn)可在溫度 5℃± 3℃6℃±2℃的條件下放置 12 個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測，12 個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。
對擬冷凍貯藏的藥物，長期試驗(yàn)可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置 12個(gè)月。
長期試驗(yàn)采用的溫度為 25℃±2℃、相對濕度為60%±10%5%，或溫度30℃±2℃、相對濕度65%±5%，是根據(jù)國際氣候帶制定的。國際氣候帶見下表。

溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯；亞熱帶有美國、日本、西歐（葡萄牙——希臘）；干熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹；濕熱帶有巴西、加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。中國總體來說屬亞熱帶，部分地區(qū)屬濕熱帶，故長期試驗(yàn)采用溫度為 25℃±2℃、相對濕度為 60%±10%5%，或溫度30℃±2℃、相對濕度 65%±5%，與美、日、歐國際協(xié)調(diào)委員會(huì)（ICH）采用條件基本是一致的。
原料藥物進(jìn)行加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。
二、藥物制劑
藥物制劑穩(wěn)定性研究，首先應(yīng)查閱原料藥物穩(wěn)定性有關(guān)資料，特別了解溫度、濕度、光線對原料藥物穩(wěn)定性的影響，并在處方篩選與工藝設(shè)計(jì)過程中，根據(jù)主藥與輔料性質(zhì)，參考原料藥物的試驗(yàn)方法，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)，符合一定條件可以應(yīng)用括號法和矩陣法簡化試驗(yàn)方案。
（一）影響因素試驗(yàn)
藥物制劑進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)的目的是考察制劑處方的合理性與生產(chǎn)工藝及包裝條件。供試品用 1 批進(jìn)行，將供試品如片劑、膠囊劑、注射劑（注射用無菌粉末如為西林瓶裝，不能打開瓶蓋，以保持嚴(yán)封的完整性），除去外包裝，并根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品特性考慮是否除去內(nèi)包裝，置適宜的開口容器中，進(jìn)行髙溫試驗(yàn)、高濕度試驗(yàn)與強(qiáng)光照射試驗(yàn)，試驗(yàn)條件、方法、取樣時(shí)間與原料藥相同，重點(diǎn)考察項(xiàng)目見附表。
對于需冷凍保存的中間產(chǎn)物或藥物制劑，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。
（二）加速試驗(yàn)
此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。供試品要求 3 批，按市售包裝，在溫度 40℃±2℃、相對濕度75%±5% 的條件下放置 6 個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃、相對濕度±5%，并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測。檢測至少包括初始和末次的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如 0、3、6 月）在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。如在25℃±2℃、相對濕度60%±5%，條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn)6 個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為 30℃±2℃、相對濕度60%±5%，建議的考察時(shí)間為 12 個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測至少包括初始和末次的4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如 0、6、9、12 月）。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度 30℃±2℃、相對濕度65%±5%的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間至少 12 個(gè)月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測至少包含初始和末次的4 個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如 0、6、9、12 月）。溶液劑、混懸劑、乳劑、注射液等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥物相同。
對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱(4?8℃)(2?8℃)內(nèi)保存使用，此類藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度 25℃±2℃，相對濕度 60% ±10%5%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為 6 個(gè)月。
對擬冷凍貯藏的制劑，應(yīng)對一批樣品在溫度（如：5℃±3℃或25℃±2℃）下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽貯藏條件（如運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對制劑的影響。
乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度 30℃±2℃、相對濕度 65%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其他要求與上述相同。
對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，例如低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等，則應(yīng)在溫度 40℃±2℃、相對濕度 25%±5%的條件（可用 CH₃COOK?1.5 H₂O 飽和溶液)進(jìn)行試驗(yàn)。
（三）長期試驗(yàn)
長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品 3 批，市售包裝，在溫度25℃±2℃、相對濕度 60%±5%10%的條件下放置 12 個(gè)月，或在溫度 30℃±2℃、相對濕度 65%±5% 的條件下放置12 個(gè)月，這是從我國南方與北方氣候的差異考慮的，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。每 3 個(gè)月取樣一次，分別于 0 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月、9個(gè)月、12 個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。12 個(gè)月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于 18 個(gè)月、24 個(gè)月、36 個(gè)月取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與 0 個(gè)月比較以確定藥品的有效期。由于實(shí)測數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按 95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如 3 批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限。
若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計(jì)分析。
對溫度特別敏感的藥品，長期試驗(yàn)可在溫度 5℃±3℃6℃±2℃的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測，12 個(gè)月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。
對擬冷凍貯藏的制劑，長期試驗(yàn)可在溫度-20℃±5℃的條件下至少放置 12 個(gè)月，貨架期應(yīng)根據(jù)長期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)而定。
對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，則應(yīng)在溫度 25℃±2℃、相對濕度 40%±5%，或 30℃±2℃、相對濕度 35%±5%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，至于上述兩種條件選擇哪一種由研究者確定。
對于所有制劑，對于生物制品，應(yīng)充分考慮運(yùn)輸路線、交通工具、距離、時(shí)間、條件（溫度、濕度、振動(dòng)情況等）、產(chǎn)品包裝（外包裝、內(nèi)包裝等）、產(chǎn)品放置和溫度監(jiān)控情況（監(jiān)控器的數(shù)量、位置等）等對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。
此外，有些藥物制劑還應(yīng)考察臨用時(shí)配制和使用過程中的穩(wěn)定性。例如，應(yīng)對配制或稀釋后使用、在特殊環(huán)境（如高原低壓、海洋高鹽霧等環(huán)境）使用的制劑開展相應(yīng)的穩(wěn)定性研究，同時(shí)還應(yīng)對藥物的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行研究，為說明書/標(biāo)簽上的配制、貯藏條件和配制或稀釋后的使用期限提供依據(jù)。
穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目
原料藥物及主要?jiǎng)┬偷闹攸c(diǎn)考察項(xiàng)目見附表，表中未列入的考察項(xiàng)目及劑型，可根據(jù)劑型及品種的特點(diǎn)制訂